「讨论不良妊娠病例3」不孕-妊娠生化-移植不植-胚胎停止

杜丽荣(河北省生殖医学中心)

刘湘源(北京大学第三医院)

病例介绍一般情况：病人张女士，33岁，身高：168cm，体重：70kg，体质指数：

4.8主诉:结婚7年，性生活正常，未避孕7年。现病史：2012年结婚，夫妻同居，性生活正常。自然妊娠一次，生化；石家庄某医院双侧输卵管通畅，行人授精三次，均未怀孕。由于人工授精三次未怀孕，河北省生殖中心子宫内膜异位症辅助生殖妊娠，获得6个卵，常规未受精，补救卵浆单精子微注射受精5个，移植2个胚胎，未怀孕；在另一个生殖中心取卵一次，新鲜移植妊娠，妊娠8周；冷冻胚胎移植妊娠两次，未植入；在省中医院住院灌肠半个月。月经史:12岁月经来潮，月经规律，周期28-30天，每次持续5-7天，量正常，无痛经。以往的治疗方案：无风湿免疫症状：手脚凉爽，无过敏史。日常生活习惯：无吸烟史，无饮酒史，日常生活规律，运动不规律。婚育史：结婚5年，无人工流产史。配偶：正常体检。常规精子，同型半胱氨酸:不做。叶酸代谢基因：未完成。染色体：未完成。家族史：无特殊情况体检：甲状腺不大，无触痛，余未见明显阳性体征。实验及特殊检查：

一般项目：血常规、凝血四项、肝肾功能、尿常规均正常。

2.解剖因素:宫腔镜检查宫腔形态正常，宫颈不能通过8号扩宫棒。

3.遗传因素：双方染色体检查均未提示异常。

4.感染因素:TORCH正常，抗结核抗体阴性，乙肝五项，抗HIV抗体，抗丙肝病毒抗体正常。

5.代谢和内分泌因素:甲状腺功能正常，泌乳素正常，空腹血糖正常，胰岛素未检查。

同型半胱氨酸高，值14.5μmol/L；叶酸代谢基因677TT；25-羟维生素D3：未查。

6.免疫相关因素:自身免疫:⑴ANA阴性，抗DNA阴性，抗核抗体谱均为阴性。⑵经典抗磷脂抗体阳性：β2.糖蛋白I抗体升高为48RU/ml；抗磷脂抗体和狼疮抗凝剂均为阴性。⑶非经典抗磷脂抗体:未检查。同样的免疫检查:⑴淋巴细胞亚群：自然杀伤细胞增加，值为35.38%。B细胞正常。⑵未检查细胞因子。

7.血栓前状态检查:血小板聚集率增加，89.5%；蛋白C、蛋白S、抗凝酶IIII正常。

8.生殖卵巢功能评估:AMH未检查，B超显示双侧卵巢可见6-8个窦卵泡。监测排卵可以看到优势卵泡的生长和排出。

诊断与治疗诊断：(1)继发性不孕；

(2)抗磷脂综合征；

(3)高同型半胱氨酸血症，

(4)叶酸代谢基因突变。

(5)同一免疫异常(NK细胞升高)

知识点分享

1.抗磷脂综合征在同一患者中可以表现出多种表现，如不孕、妊娠生化、反复移植、胚胎停止等，通过正式治疗，完全可以成功怀孕。

2.抗磷脂抗体作为三大经典抗磷脂抗体之一β2糖蛋白1抗体升高，提示抗磷脂综合征的可能性。根据悉尼市2006年抗磷脂综合征分类诊断标准，一般需要每12周复查一次。根据刘湘源教授的产科抗磷脂综合征分类诊断标准，6周后可以通过复查相关抗体进行诊断，这不仅有利于消除感染等因素引起的暂时性抗磷脂抗体阳性，而且有利于及时诊断和用药。抗磷脂综合征的标准治疗一般为“两联”(阿司匹林 低分子肝素)或“四联”(阿司匹林) 纷乐 美卓乐 低分子肝素)用药。美卓乐一般用于怀孕14周，纷乐一般用于整个怀孕期间。低分子肝素的使用参照《低分子肝素》（LMWH）中国专家防治自然流产共识。

3.同型半胱氨酸是由人体摄入蛋白质中的蛋氨酸分解而成，是谷胱甘肽(体内最重要的抗氧化酶)和S一腺苷蛋氨酸（SAMe）底物，为人体提供所需的甲基，使人体内的生化反应保持灵活的适应性，因此，它在人体内的水平非常重要。目前，男性和女性对同型半胱氨酸的参考值没有区别。对于承担胎儿繁殖责任的女性，值得探讨同型半胱氨酸的正常水平是否应低于男性。高同型半胱氨酸血症分为获得性和遗传性。由于叶酸和维生素B12摄入不足，高同型半胱氨酸血症往往与5-甲基4-氢叶酸代谢酶基因突变有关。5-甲基4-氢叶酸代谢酶基因纯合突变表明叶酸转化为5-甲基4-氢叶酸的代谢能力减弱，可直接补充5-甲基4-氢叶酸。

4.自然杀伤细胞可以特异性直接杀伤靶细胞，具有反复杀伤靶细胞不受损伤的特点。自然杀伤(NK)细胞是先天性免疫系统的一部分，能迅速诱导宿主免疫抵抗，在抗肿瘤细胞、抗病原微生物中发挥重要作用。母体妊娠是识别胎儿同一异基因的过程，其主要组织定位在胎盘形成处。胎盘形成的重要环节是胚胎绒毛外滋养层细胞的侵入和与母体白细胞的混合。NK细胞表面的特异性标志是CD56。根据表达密度的不同，CD56可分为CD56dim类和CD56bright类，大多数外周血NK类(pNK)CD56dimCD16，细胞和少量UNK细胞 ,穿孔素和颗粒酶可分泌，具有高细胞毒性，不利于妊娠结果。因此，子宫内膜的自然杀伤(uNK)细胞与胚胎种植和胎儿生长发育密切相关。子宫内膜表面的NK细胞不适合常规检查，外周血NK细胞检查可间接判断NK细胞水平。有研究表明，外周NK细胞的黄体期高于18%。环孢素A能间接抑制NK细胞活性，抑制巨噬细胞炎症刺激因子，限制细胞毒性，使胚胎免受免疫损伤。

2020年春节过后，我们先后推出了一系列“免疫性不良妊娠答疑解惑”专题，受到了广大患者和同行的好评。在此，我们深深感谢参与本专题撰写、编辑、修改和补充的医生、专家和教授(见下列名单)！

值得注意的是，免疫性不良妊娠系列内容是每个医务工作者通过咨询国内外文献，结合自己的临床实践，不一定适合所有患者，每个患者应根据自己的情况进行综合分析和判断，这些信息仅供参考！

当然，在写作、编辑、修改和补充的过程中，一定有很多遗漏和错误。我希望大多数读者能批评和纠正它们。我们在出版书籍时会纠正它们。非常感谢。

刘湘源及其团队2020-4-2929年

医学博士、医生、专家和教授名单

(已在网上发布，按省、市、姓氏拼音排序)

【FUXIN SERVICE】尊享直接对接老板

电话微信： 13027338878

我司以客户安全为宗旨，为不孕症患者提供高效的解决方案，采用全新先进的诊疗设备，专业技术团队，全程跟踪服务，提供专业、诚信、周到的服务，以达到最佳效果，让您拥有美好家庭。