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抗生素研究了慢性子宫内膜炎妇女第一次冷冻胚胎移植结果的研究

研究抗生素对慢性子宫内膜炎妇女第一次冷冻胚胎移植结果的影响

慢性子宫内膜炎（CE）是由病原微生物感染引起的子宫内膜慢性炎症，是以子宫内膜间质浆细胞浸润为特征的持续隐性感染[1]。CE对女性生育能力有不良影响，CE在不孕人群中的发病率为40.8%~57.0%，体外受精-胚胎移植（IVF-ET）反复种植失败（RIF）患者可达14.0%~57.6%[2.3]。然而，CE在IVF-对首次种植失败的ET人群的发生率较少。病原微生物感染是CE的主要病因，目前国内外公认的抗生素治疗方法，其中多西环素被列为一线治疗用药。许多研究表明，抗生素的标准化应用可以有效地治疗CE，改善患者的生殖预后[4]。本文旨在研究CE在第一次种植失败患者中的流行程度和抗生素治疗后对胚胎移植结果的影响，以便提前发现原因并尽快进行干预。

1对象与方法

1.1研究对象

选取2017年5月至2021年5月河南省人民医院IVF-ET首次种植失败的381例患者作为研究对象。纳入标准:(1)年龄40岁；(2)第一次至少移植1个高分卵裂胚胎或1个高分囊胚；(3)移植日内膜厚度在8~14mm之间。胚胎评分标准为：(1)高分卵裂胚胎：①第三天卵裂球7~9个；②胚胎碎片的比例≤5%；③原核期无多核。(2)高分囊胚:3BB、不含C的囊胚[5]在4BB及以上评分中。排除标准:(1)其他宫腔疾病合并者，如内膜息肉、宫腔粘连、子宫纵隔、子宫肌瘤等。；(2)输卵管积水合并者；(3)夫妻一方或双方染色体异常者；(4)卵巢功能低下者；(5)明确诊断为免疫相关疾病者。如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等。(6)超声检查发现子宫内膜异位症；(7)术前合并生殖道炎症、发热、咳嗽及相关手术禁忌症的。本研究经河南省人民医院伦理委员会批准（SYSZ-LL-2021091501）。<40岁；（2）首次至少移植了1枚高评分卵裂期胚胎或1枚高评分囊胚；（3）移植日内膜厚度介于8~14mm之间。胚胎评分标准为：（1）高评分卵裂期胚胎：①卵裂球在第3天为7~9个；②胚胎碎片比例≤5%；③原核期无多核。（2）高评分囊胚：3BB、4BB及以上评分中不含C的囊胚[5]。排除标准：（1）合并其他宫腔病变者，如内膜息肉、宫腔粘连、子宫纵隔、子宫肌瘤等；（2）合并输卵管积水者；（3）夫妻一方或双方染色体异常者；（4）卵巢功能低下者；（5）经明确诊断的免疫相关疾病者，如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等；（6）经超声检查发现子宫内膜异位症；（7）术前合并生殖道炎症、发热、咳嗽及相关手术禁忌证者。本研究经河南省人民医院伦理委员会审批（SYSZ-LL-2021091501）。

1.2研究方法

收集患者的临床资料〔年龄、体质指数（BMI）、不孕年限、第一次移植日内膜厚度、第一次移植胚胎数量、不孕类型(原发不孕、继发不孕)〕再次冻融胚胎移植的妊娠结局(种植率、妊娠率、流产率)。

1.2.11宫腔镜检查和内膜活检

患者完善术前检查，排除明显手术禁忌后进行宫腔镜检查。宫腔镜下CE的表现为[3]：(1)充血:血管网突出，腺体周围更明显；(2)间质水肿:卵泡期子宫内膜增殖期仍苍白增厚；(3)局灶或弥漫性小息肉:子宫内膜表面有小于1mm的蒂状凸起。对于宫腔镜下CE特征性表现的患者，术后宫腔全面刮伤，收集内膜组织进行常规病理检查，并进行免疫组化染色。宫腔镜检查由1至2名固定副主任医师完成。见图1。

(1)本研究首次将目标群体集中在体外受精-胚胎移植上（IVF-ET）为了早期、快速地寻找种植失败患者的可能原因，并进行干预和治疗，以减轻这些患者的经济和心理负担。(2)本研究发现，慢性子宫内膜炎是在IVF-ET首次种植失败者中发现的（CE）有一定比例的发生，证实口服抗生素治疗对改善此类患者再次帮助妊娠结果具有积极意义，对临床工作具有重大指导意义。

本研究是一项回顾性研究，样本量有限，组间差异大，可能对统计结果产生不利影响；（2）本研究为单中心研究，外科医生经验和病理诊断水平也可能与其他研究单位标准不一致；（3）现行CE诊断标准不统一，不利于研究人员纳入标准，难以相互比较和分析。

1.2.2CE诊断标准

所取内膜切片均为常规病理检查行苏木精-伊红染色（HE），寻找浆细胞。在镜下判断浆细胞的标准是细胞体大、核浆比高、碱性细胞质和细胞核中异染色质呈“轮辐”辐射排列等。免疫组化染色[6]采用跨膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖(CD138)作为浆细胞的特异性标志物。CE诊断标准：宫腔镜下CE特征性表现与CD138阳性相结合，即诊断为CE。

1.2.3CE治疗策略

所有患者术后进行常规抗感染治疗，口服头孢克洛(李来苏州制药有限公司，国药标准H20020571)2次/d，0.25g/次，共3d。同时指导CE患者口服盐酸多西环素肠溶胶囊(永信药业有限公司，国药标准H20030627)2次/次d，100mg/次，联合甲硝唑片(四川科伦药业有限公司，国药标准H20057236)，2次/次d，400mg/次，总共14d为一疗程。

1.3分组情况

治疗后再次复查宫腔镜，术中取内膜组织进行CD138免疫组化染色判断治疗效果。抗生素治疗后患者CE转归分为CE转阴组（n=37)以及CE持续阳性组（n=11)宫腔镜下无CE表现。（n=27、CE排除病理检查（n=306分为非CE组（n=333）。胚胎移植是根据病人的需要进行的。分组过程见图2。

冷冻融胚胎移植1.4

胚胎按照玻璃化解冻的常规进行解冻和复苏。胚胎移植应在超声波的指导下进行。卵裂期胚胎每次移植不超过2个，建议单囊胚移植。术后常规黄体支持。

1.5观察再次冻融胚胎移植妊娠结果的相关指标

治疗后，安排患者进行胚胎植入手术，术后妊娠检测14d，术后阴道超声检查28d和35d。确定妊娠后整个妊娠期间密切随访，及时登记分娩和新生儿出生情况。

胚胎种植率=妊娠囊数/胚胎移植总数×100%；临床妊娠率=临床妊娠患者数/总移植患者数×100%；早期流产率=自然流产/临床妊娠×100%。本研究记录的自然流产发生在妊娠12周前，即早期流产。

1.6统计学方法

使用SPSS

2.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的测量数据（x±s）表示多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布计量数据以M(P25、P75)表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验；计数数据以相对数表示，多组间比较采用χ统计意义在于P.05<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1三组临床资料比较比较

CE转阴组、CE持续阳性组和非CE组年龄BMI、比较移植日内膜厚度、不孕年限、胚胎移植数量和不孕类型，差异没有统计意义（P>0.05)，见表1。

2.2三组妊娠结局比较比较

对比CE转阴组、CE持续阳性组、非CE组胚胎种植率和临床妊娠率，差异具有统计意义（P<0.05）；其中非CE组、CE转阴组胚胎种植率、临床妊娠率均高于CE持续阳性组，差异有统计学意义（P<0.05）。CE转阴组、非CE组胚胎种植率、临床妊娠率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；对比三组早期流产率，差异没有统计意义（P>0.05)，见表2。

3讨论

CE临床表现轻微，缺乏特异性，容易被忽视。宫腔镜检查是发现CE最直观的方法，但大多数研究不推荐单一宫腔镜检查作为诊断CE的标准[11]。目前，在内膜组织病理检查中发现浆细胞浸润是CE诊断的主要基础。HE染色是最常用的方法，但也有一定的局限性，如月经周期不同阶段引起的观测误差和组织中浆细胞难以区分[12]。近年来，越来越多的研究提出使用浆细胞特异性标志物CD138辅助诊断CE。通过免疫组化染色，特异性标记内膜间质中的浆细胞可以显著提高诊断效率[13]。回顾国内外文献，每个切片的整体浆细胞数量，每1个或10个高倍视野（HPF）下浆细胞和多个高倍视野下浆细胞的平均数可作为判断标准。在不同的研究中，诊断CE的浆细胞数量也不一致，一些学者使用≥5个CD138阳性标记的浆细胞为阳性；此外，一些学者使用浆细胞密度（PCD）[8、14、15]是诊断CE的标准。CICINELI等[16]将1~4个浆细胞/HPF定义为轻度CE，≥将5个浆细胞/HPF定义为重度CE，发现宫腔镜和CD138免疫组化检查可以提高轻度CE患者诊断的准确性。因此，本研究提出，CE特征性表现与CD138阳性相结合作为CE诊断标准，而不强调CD138的具体计数，以提高CE的检出率。

本研究的目标群体为40岁以下卵巢储备功能正常的女性。移植日内膜厚度在8~14mm之间，首次胚胎种植失败；同时排除输卵管积水、先天性子宫解剖功能异常、子宫内膜异位症等可能影响胚胎种植的因素。本研究发现，在IVF-ET首次种植失败的女性中，CE发生率达到12.6%。CE导致胚胎种植失败的可能机制包括：CE可导致细胞因子、生长因子和凋亡相关蛋白质的异常表达，从而降低子宫内膜的容忍度，导致种植失败；同时，CE可诱发局部免疫微环境和炎症微环境的变化，阻碍胚胎粘附、穿透和滋养细胞的过程[17、18]。

CE的主要原因是病原微生物感染，包括链球菌、大肠埃希菌、粪肠球菌、葡萄球菌、变形杆菌、生殖道支原体和衣原体[19]。目前，CE公认的治疗方法是规范口服抗生素。一线用药是广谱抗生素多西环素(100毫克/次，2次/次d，14d)多西环素的抗菌谱对细菌和支原体有效；甲硝唑主要用于厌氧菌感染。结合目前的实际临床工作，本研究采用多西环素和甲硝唑联合治疗CE。许多研究证实了口服抗生素对CE的治疗及其对生殖预后的改善。KITAYA等[19]发现CE多西环素治愈率为92.3%，累计总治愈率为99.1%；JOHNSTON-MACANANNY等[18]发现，采用多西环素治疗后，治愈率达到70%，部分多西环素不敏感患者联合用药后再次复查，内膜活检提示浆细胞清除效果良好。经过足够标准化的口服抗生素治疗，CE治愈率为77.08%(37/48)，与上述研究结果一致，再次证明了CE标准化抗生素治疗的显著作用。在本研究中，冷冻融化胚胎再次移植后，CE转阴组患者的胚胎种植率和临床妊娠率明显高于CE持续阳性组，与国内外研究结果一致[3、19]。在本研究中，冷冻融化胚胎再次移植后，CE转阴组患者的胚胎种植率和临床妊娠率明显高于CE持续阳性组，与国内外研究结果一致[3、19]。值得注意的是，该研究结果表明，CE转阴组患者的种植率和临床妊娠率高于非CE组，但差异没有统计意义，在其他类型的研究中也得到了支持[3、19]。分析上述结果的原因可能是：（1）宫腔镜检查对胚胎植入也有一定的积极作用，可能与子宫液冲刷刺激植入因子分泌增加有关；（2）多项研究支持子宫内膜刺激，诊断刮伤对植入失败有很大帮助，许多生殖中心将子宫内膜刮伤作为治疗RIF[20、21、22]的重要措施。结果表明，合理使用抗生素不仅能有效治愈CE，而且能显著改善IVF-ET首次种植失败患者的生殖预后，具有重要的临床意义。

综上所述，CE在第一次种植失败的患者中发病率较高，建议积极进行宫腔镜检查，寻找可能的原因；诊断为CE的患者应采用标准化的抗生素治疗，未治愈的CE将影响冷冻胚胎移植的结果。在今后的研究中，应尽快进行多中心、大样本的研究，以确定统一、规范的CE诊断标准，避免漏诊和过度治疗。同时，胚胎植入是一个多因素、多步骤的复杂过程，CE只是其影响因素之一，在临床工作中需要综合考虑和干预，为此类患者提供更有效的建议和个性化的治疗方案。

本文无利益冲突。

参考文献略。

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