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出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
编辑 | 王一鹏
头图 | 视觉中国
劳动节一过，很多过敏人士松了一口气，但是事情远没有这么简单。
当下正是北方郊游、野餐的好季节，但是全球至少五分之一的人享受不了这样的快乐，他们中的4亿多在中国。他们每次出门都像要打一场硬仗，帽子、口罩、护目镜一个不能少，一个不小心轻则打喷嚏、流鼻涕，重则鼻塞、眼睛红肿、黏膜发痒，晚上睡不着，白天老犯困，严重影响正常生活。
这些人就是过敏人士，其队伍还有逐渐增大的趋势。
作为一种全身性疾病，过敏的影响还有很多，它会影响人体的皮肤、消化系统等，导致红肿、腹泻等症状，严重过敏还可能导致患者呼吸困难、窒息、休克，甚至死亡。在经典谋杀案件中，就有利用蜜蜂杀人的故事，就是利用了蜂毒进入人体后引起的过敏反应。
近年来，更多研究还认为，过敏性疾病还可能是心血管疾病、抑郁、多动症等疾病的诱因。
过敏令人抓狂，要治过敏更令人焦虑。
“每天秒杀。”糖心有多年过敏史，她向虎嗅分享了第一次去医院治过敏的经验时说。眼看候补无望，她不得不放弃了首选医院，选择附近的另一家三甲医院，即便如此，也耗时两周才成功。
有北京协和变态反应科专家在参加广播节目时透露，今年春天以来，已经是“白+黑”“5+2”连轴转了。而且这样的忙碌不只在春天柏树、杨树、榆树、桦树等开花时，夏秋季节的蒿草、豚草、葎草、藜等也易造成花粉过敏的植物。尘螨过敏患者更是常年不休。
数据显示，中国自免及过敏性疾病的人数总量达到了4.2亿人，其中最常见的过敏性鼻炎，就有2.5亿患者。有研究者称，中国每10个人就有4个患有过敏性疾病，更多研究则显示部分地区这个比例可能已达到50%。特别是儿童过敏现象，近年来已成为临床研究的大热门。
作为21世纪最常见的流行病，过敏正在成为人类最难缠的伙伴。据日本媒体报道，花粉过敏每年给日本造成的经济损失达到3800亿日元，折合人民币176亿多元。
在其背后，一门治疗过敏性疾病的大生意快速崛起，已经压抑不住爆发的势头。
43岁的“神药”又火了
第一批扛不住的过敏人，已经将“氯雷他定”等抗过敏药推上了热搜，并将其奉为“救命药”，很多过敏人士还自称“氯雷他定人”。这也着实让这款面世43年的老药又大火了一把。
从电商平台数据看，包括氯雷他定在内的多种常用抗过敏药品跻身各种畅销榜单前列，部分进口品牌的氯雷他定一度断货。治疗过敏性鼻炎的布地奈德鼻喷雾剂半个月内已经卖出了上万件，同期另一款治疗过敏性鼻炎的丙酸氟替卡松喷雾，有100万人买过。这个成绩相比各类抗疫“神药”也不逊色了。
早在3月中旬，美团买药发布的《春季过敏季前瞻》就透露，此类药品的需求量同比2023年大涨了1.6倍。
中康开思系统的一项数据显示，到2023年，这类药物的销售额已经接近30亿元，仅氯雷他定一种，在零售药店就卖出了16.3亿元。
在今年的过敏季，此类药物的销售额也在4月中旬达到一个峰值。
数据来自：中康开思系统/虎嗅制图。
而从产业角度看，以氯雷他定为代表的成熟抗过敏药物早就杀红了眼睛。
尽管氯雷他定、地氯雷他定等产品，早就通过国家集采大幅降价——其中，扬子江药业产品单片价格7毛钱，利润已经非常薄，企业在其中掘金的热情仍然不减。据药融云统计，至少还有32家企业的产品通过了仿制药一致性评价，除了传统的片剂，还有口服液、糖浆，另有7家也提交了仿制申请。
相比进入集采后就很快遭抛弃的降压药卡托普利等，氯雷他定等抗过敏药俨然是一代不死“药神”了。
客观地说，把抗过敏药称为“救命药”一点也不夸张，如果时间倒回18世纪，由豚草花粉过敏引起的“枯草病”，在加拿大、墨西哥、危地马拉等地，一度是无药可治的致命疾病，直到1946年美国批准上市第一个抗组胺药苯海拉明，才改变了人类被动挨打的局面。
不过，这类药品治标不治本。
从原理上说，过敏就是人体免疫系统的“过激”反应，把常见的外来物当成了危险的敌人予以攻击。这里面无辜的“外来物”就是所谓的过敏原，可能是花粉、飞絮，也可能是花生等食物、药物、蜂毒，或者是尘螨。
过敏人群体内细胞，在接触过敏原后会发出错误信号，导致免疫B细胞释放出过量的抗体（IgE）。当过敏原与免疫细胞（肥大细胞或嗜碱性粒细胞）上的IgE结合，就会有大量炎性分子失控释放，这些炎性分子就是引发打喷嚏、皮疹、腹泻等过敏症状的“打手”。组胺、白三烯等，都是主要成分。
服用氯雷他定等抗组胺药物，相当于直接制服引起过敏症状的“打手”，来消除症状，与之类似的还有白三烯拮抗剂、肥大细胞膜稳定剂、糖皮质激素等，常见的有氯雷他定、盐酸西替利嗪、地氯雷他定、孟鲁司特钠等40多种。抗组胺药物，已经发展出了三代，氯雷他定是第二代。
毫无疑问，抗过敏药物市场巨大。最近二三十年里，过敏性疾病快速席卷了全球20%到30%的人口，在全球变暖、城市化、老龄化等趋势攻势也越来越猛。
这也成就了过敏性疾病用药市场的快速增长，弗若斯特沙利文预计，到2024年，抗过敏药全球市场总规模将达到630亿美元（约合人民币4552亿元）。其中，中国将达到82亿美元（约合人民币592亿元），5年复合增长率超过13%，远超全球市场的6.8%。
只不过，在儿童过敏人群日益增加的今天，这个庞大的市场也到了迭代的时候了。
“神药”正在过时
尽管当下抗组胺药物还是风光无限，但是该类产品也面临挑战——抗过敏免疫疗法已经悄然崛起了。
在今天，如果一个人因为过敏性鼻炎或者某种皮肤过敏问题到医院就诊，医生大概率会给他开出抗组胺药物等，配合糖皮质激素等产品使用。
抗组胺药物不挑过敏原、全身起效，简单直接、经济实惠，几乎是所有上班族的首选，特别是第二代、第三代药物，一定程度上解决了第一代药物的中枢神经抑制严重、容易出现嗜睡的问题等不良反应，安全性大幅提高，也在儿童中广泛使用了。
但是，这种疗法本质上只是对症治疗，也不宜长时间拿来“续命”。早有临床专家提醒，长时间使用一种抗过敏药会出现耐药、肝毒性等问题。甚至有临床专家建议使用此类药物不宜超过一周。其他疗法也有各种问题，比如：有研究认为，糖皮质激素如果长时间大面积使用，可能影响儿童发育。
正因为此，很多家长开始选择脱敏治疗。在一家知名大三甲医院，虎嗅看到，候诊的患者80%以上是由家长陪同来打“脱敏针”的儿童。同时，针对儿童过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病的免疫疗法、生物制剂，也在公开招募患者。在积极争取下，糖心也获得机会报名了3个在研项目的试验。
上市公司数据似乎也可以佐证这一变化。4月28日，我武生物公开了2024年第一季度的业绩“战报”——今年前3个月，“粉尘螨滴剂”卖了2.07亿元，同比增长 15.93%；“黄花蒿花粉变应原舌下滴剂”的销售收入为 648万元，同比增长了143.68%！
所谓的脱敏疗法，也就是免疫疗法，就是对过敏的中间环节下手——简单来说，就是“以毒攻毒”，让免疫系统提前接触浓度逐渐提高的过敏原，形成免疫耐受，减少对过敏原的过激反应。这种疗法不算新鲜，在研发抗组胺药物的同期（1911年），免疫疗法也在临床上应用了。
全球免疫疗法市场格局情况，蓝色部分为皮下注射产品、绿色部分为舌下含服产品。来自：Fortune business insights
具体来说，治疗过敏的免疫疗法主要有皮下注射、舌下含服两种给药途径。注射剂目前是市场主流，在中国有丹麦的ALK、德国的Allergopharma针对尘螨过敏注射液，为尘螨提取物；后者市场潜力更大，在中国主要就是我武生物的粉尘螨滴剂、黄花蒿花粉变应原舌下滴剂。
这些都是较为成熟的“低致敏原性制剂”，随着生物药的发展，生物制剂等也开始引入过敏性疾病的免疫治疗。全球范围内已有的生物制剂包括奥马珠单抗（抗IgE）、美泊利单抗（抗IL-5）、雷珠单抗（抗IL-5）、本拉珠单抗（抗IL-5）、度普利尤单抗（抗IL-4、IL-13）、曲罗芦单抗（抗IL-13）、奈莫利珠单抗（抗IL-31R）和替塞单抗（抗TSLP）等，目前部分产品已经进入中国。
这些生物靶向药的作用机制，更加精准地围绕过敏疾病的发生机制展开。比如：奥马珠单抗，作为一种抗IgE单抗，它主要通过竞争性地结合血清中游离的IgE抗体，来阻止过敏症状。
在中国，作为国内唯一一家做舌下含服脱敏药的药企，我武生物已经占据了国内脱敏药市场80%左右的市场份额。按照华金证券的预测，我武生物的分尘螨滴剂到2025年销售额有望达到16亿元，针对黄花蒿花粉的脱敏产品，巅峰收入将达到52亿元/年，也是隐形王者了。
市场调研机构Fortune Business Insights预测，全球过敏免疫疗法市场规模将在2032年超过40亿美元（折合人民币约290亿元），2024年到2032年的复合年增长率达到10.3%。
在新药研发越来越难的今天，是一座诱人的金矿。
过敏性疾病治疗远远不够
事实上，直到今天，中国很多过敏性疾病患者，还是没有得到合理的治疗。
上海市多家三甲医院的儿科专家做了一项调查，结果显示：学龄前存在多动行为的儿童，有59.4%同时患有过敏性鼻炎，10.9%有哮喘。研究者认为，“男性、有过敏性鼻炎是学龄前期儿童罹患多动行为的独立危险因素”。研究者也指出，因为样本量少，这一结论还不够充分仍需验证。
更多流行病学研究认为，过敏性疾病可能会引起心血管疾病。
要想避免这些情况，除了避免接触过敏原之外，及时有效的药物治疗也非常重要。然而无论是抗组胺药物，还是免疫疗法，都远远谈不上完美。
来自：《国际耳鼻咽喉头颈外科杂志》
相关医学指南早在几年前就已经把免疫疗法定为过敏性鼻炎的一线疗法，还是很少有医生会给此类患者开具相关处方。
这主要是因为，虽然相比服用抗组胺药物这类对症治疗，脱敏疗法作用效果更长久，甚至可以“治愈”、预防过敏，但是，相应地，它的使用也更加复杂。
首先，缺少必要的产品。因为免疫治疗需要针对特定的过敏原进行，但是目前中国只有针对尘螨和蒿属花粉过敏相关制剂，没有针对其他过敏原的免疫疗法，针对多重过敏患者，也缺少可对多种过敏原起效的产品。
第二，就是耗时长。至少需要用药3年，如果是皮下注射，最初每周要打两针，总针数超过100针，中间有误工误学问题，有不良反应问题，很多患者难以坚持。
第三，费用更高。脱敏治疗，要先了解过敏原，仅确定过敏原的检查费用就在1500元以上，更不用说2500元到6000元的治疗费用了，且免疫疗法也并不是100%有效的。糖心了解到，可以在花粉季来临之前，预防过敏的“疫苗”，每针也要1200元。除了少数药品，如奥马珠单抗的部分适应症，大部分过敏的免疫治疗还是完全自费的。
重重困难下，除了焦虑的家长和实在忍受不住过敏折磨的人士，很少有人能下这个决心。
同时需要注意的是，免疫疗法也有一定概率会发生不良反应，即使舌下免疫疗法也不绝对安全。
一项包含西班牙、法国、德国4316名患者，耗时一年半左右的研究显示，免疫治疗期间90例患者（2.1%）发生了109次全身不良反应（有12次于舌下免疫治疗相关），最常见的是湿疹，其次是鼻炎和呼吸困难，还有少数患者出现了过敏性休克。
此外，全球范围内，抗过敏免疫疗法还存在质量参差不齐的问题。
由全球脱敏专家郑轶武主编的《过敏性疾病前沿》一书中记载，曾有研究者在西班牙药店购买了5种螨虫舌下过敏原滴剂，对其过敏原组成及含量做盲检发现，不同产品之间过敏原的含量可以相差几十倍。研究者指出，相关产品质量还有很大改进空间。
当然，过敏性疾病也不是洪水猛兽，不必过度焦虑。临床专家也提醒患者，特别是患儿家长，只要规范治疗，过敏性疾病，即便是哮喘也并不可怕，也不必强求治愈。“就像癌症治疗，现在也并不强调一定要消除肿瘤了。”
在今天，过敏性疾病，作为与免疫系统密切相关的疾病，仍然是玩家很少的赛道，全球范围内只有ALK、Stellargenes Greer和Dermapharm等企业，在中国，相当长时间里只有我武生物一家做本土含服脱敏药企。
这一片蓝海，正在逐渐有更多企业涌入。可以看到，奥马珠单抗在中国的首款仿制药已于2023年5月拿到了注册批文，同时石药集团、海正药业、四川远大蜀阳药业等企业的产品也在临床阶段了。
在更多仍然空白的领域也持续有新的突破。在中国，我武生物推出了全球首个“黄花蒿花粉变应原舌下滴剂”；全球范围内，2022年以来，也有至少7个相关产品取得了阶段性进展，花粉、花生、狗毛等均有涉及。
从全球临床试验登记平台看，关于过敏的研究有1645项，其中约32%处于临床1到3期试验阶段。这些无疑都是研究者向过敏发起的挑战。他们的新发现，又将在数百亿美元战场上掀起怎样的风浪？
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